在演化历程中，哪些遗传改变使我们成为独一无二的人类？是否存在人类特有的遗传因子，贡献了人脑特异性发育特征？阐明该问题，对深入理解人类高级智能具有重要科学意义，Science杂志也因此将其列为当前125个最具挑战性的科学难题之一。已有研究表明，基因组结构变异（Structural Variants，SV）是物种特有性状的重要来源。若能在灵长类物种中系统鉴定SV事件并探究其演化规律，将为解答上述问题提供新视角。然而，目前虽然在灵长类研究领域积累了大量的基因组短片段测序数据，但运用短片段数据鉴定结构变异事件假阳性高，限制了其广泛应用。

2024年4月5日，北京大学未来技术学院李川昀团队与北京脑科学与类脑研究所基因组学中心张力团队合作在Science Advances杂志发表题为Adaptive Functions of Structural Variants in Human Brain Development的研究论文。研究开发了新的计算流程，实现了仅根据短片段数据对三类主要结构变异事件的准确鉴定（deletion, duplication和inversion的鉴定准确率分别达到97.1%、97.3%和95.2%）。据此，研究系统整合了1026只自产和公共的恒河猴全基因组测序数据，对其性别、亲缘关系、种群来源等信息进行纠正和过滤，构建了包含572只亲缘关系独立个体的恒河猴群体SV图谱，包含1335个倒位变异、17,267个缺失变异和2383个重复变异事件。进一步，通过探究结构变异的特征、分布与演化规律，提出了筛选功能性结构变异事件的新策略，并基于该策略，鉴定得到75例人类特有的倒位变异事件并对其进行了功能排序（图一）。最后，研究聚焦在一例位于人类18号染色体的人类特有倒位变异事件，发现该事件关联的APCDD1基因在人脑表达显著下调。通过构建人类神经前体细胞分化体系和转基因小鼠，并开展了多层次的机制研究，发现该基因下调显著影响了大脑早期发育，并提升了转基因小鼠的空间记忆能力。

图一、人类特异倒位变异图谱

李川昀实验室自2011年成立，以恒河猴为特色模型，探究人脑特异发育的分子基础。研究以多组学数据挖掘、机器学习算法开发与解析、新模型建立与机制发现为主线，解决了恒河猴研究的多个技术瓶颈，为运用其人类近缘特色开展精准的演化与机制研究奠定了基础。据此，准确鉴定人类特有新基因、新调控，提出新模型探究其起源与演化规律，并通过开展多层次实验研究，阐明多例新基因、新调控促进人脑增大、提升认知功能的新机制，以通讯作者在Nature Ecology & Evolution、Science Advances、PNAS、Genome Biology等发表论文21篇。相关系列工作为本项研究的顺利完成提供了支撑。

北京大学未来技术学院丁晚秋博士（现生物信息平台主管）、李向上博士（已毕业）、张杰博士（已毕业）以及博士生纪明君为本文的共同第一作者。北京大学未来技术学院李川昀教授、北京脑科学与类脑研究所基因组学中心张力研究员为本文共同通讯作者。本研究受到北京大学未来技术学院、北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、西南联合研究生院、北京脑科学与类脑研究所等平台与单位支撑，同时受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京脑科学与类脑研究中心的经费支持。