机制性雷帕霉素靶蛋白mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1)是细胞生长的核心调控元件，整合多种营养信号来控制机体稳态以适应环境变化1。mTORC1活性失调与代谢疾病、神经退行性疾病、衰老和肿瘤密切相关，因而其调控机制受到广泛关注2。

氨基酸是mTORC1的关键输入信号，通过Rag GTPases促进mTORC1定位到溶酶体表面被激活3,4。现已有系列蛋白复合物被报道可以通过调控Rag GTPases响应氨基酸变化，包括GATOR1作为RagA/B的GAP负调控mTORC1、GATOR2通过未知的机制抑制GATOR1而正调控复合物mTORC1、KICSTOR作为GATOR1的锚定位点负调控mTORC1等5-7。然而，目前关于这些复合物受到怎样的调控尚未研究充分，该问题的解决对于理解细胞营养感知的分子机制具有重要意义，也能够为mTORC1相关的疾病治疗提供新的思路。

2023年12月20日, 北京大学未来技术学院刘颖课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为VWCE modulates amino acid-dependent mTOR signaling and coordinates with KICSTOR to recruit GATOR1 to the lysosomes的研究论文，报道了VWCE通过协调KICSTOR复合物招募GATOR1参与mTORC1活化过程的新机制，这一发现为KICSTOR复合物的调控提供了新的见解。

蛋白相互作用是细胞信号转导的关键调控方式，研究人员首先从蛋白互作数据库中寻找到一系列与已知mTORC1的调控因子有相互作用的蛋白，利用RNAi筛选的方法，鉴定到一个氨基酸依赖性mTORC1信号通路中的新型调控因子VWCE。当VWCE缺失时，细胞能在氨基酸缺乏的情况下依然维持较高的mTORC1活性。研究人员在细胞水平利用一系列生化手段，证明了VWCE能与KICSTOR复合物相互作用，当VWCE缺失时，KICSTOR对GATOR1的招募受损，使得在氨基酸缺乏时mTORC1无法被彻底失活(图1)。此外，通过生物信息学分析和建立裸鼠移植瘤模型，证明VWCE是一个潜在的人类前列腺癌抑癌因子，有希望为前列腺癌的治疗提供新的药物靶标。

图1：VWCE通过KICSTOR复合物调控mTORC1激活的模式图。

北京大学未来技术学院刘颖教授为本文通讯作者，北京大学未来技术学院博士研究生赵天宇为本研究的第一作者，北京大学博士研究生管媛媛、徐晨晨、关嘉良和汪冬博士均对本工作做出重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44241-8

参考文献:

1Laplante, M. & Sabatini, D. M. mTOR signaling in growth control and disease. Cell149, 274-293, doi:10.1016/j.cell.2012.03.017 (2012).

2Zoncu, R., Efeyan, A. & Sabatini, D. M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nature reviews. Molecular cell biology12, 21-35, doi:10.1038/nrm3025 (2011).

3Sancak, Y. et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science (New York, N.Y.)320, 1496-1501, doi:10.1126/science.1157535 (2008).

4Kim, E., Goraksha-Hicks, P., Li, L., Neufeld, T. P. & Guan, K. L. Regulation of TORC1 by Rag GTPases in nutrient response. Nat Cell Biol10, 935-945, doi:10.1038/ncb1753 (2008).

5Bar-Peled, L. et al. A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1. Science (New York, N.Y.)340, 1100-1106, doi:10.1126/science.1232044 (2013).

6Wolfson, R. L. et al. KICSTOR recruits GATOR1 to the lysosome and is necessary for nutrients to regulate mTORC1. Nature543, 438-442, doi:10.1038/nature21423 (2017).

7Peng, M., Yin, N. & Li, M. O. SZT2 dictates GATOR control of mTORC1 signalling. Nature543, 433-437, doi:10.1038/nature21378 (2017).