2023年12月15日，北京大学未来技术学院赵扬研究组在《iScience》杂志上发表了题为Chemically induced revitalization of damaged hepatocytes for regenerative liver repair 的研究论文1。该论文报道了一个化学小分子组合，可在小鼠肝损伤模型的肝实质细胞中逆转损伤肝实质细胞的损伤相关表型，重建正常肝实质细胞的特征、功能及增殖活力，并促进小鼠肝损伤模型的肝脏修复和再生。这一再生新策略被称为细胞焕新（Cell Revitalization）。研究者进一步揭示了肝细胞焕新过程中小分子组合中关键小分子的贡献，以及依赖于Foxa2的转录因子调控网络重建过程（图1）。

图1. 小分子诱导损伤肝实质细胞焕新并促进肝脏再生和修复的示意图

在慢性肝损伤的过程中，肝脏发生退行性的变化，肝实质细胞失去了原有的特征，并且其再生能力和修复损伤的能力也受到阻碍2。尤其是核心转录因子的表达降低导致功能基因的表达量减少，进一步导致代谢紊乱3。因此，如何实现肝脏尤其是肝细胞功能的恢复和再生是一个重要的科学问题，也有广阔的应用前景。

在这项研究中,研究者首先利用单细胞测序分析了CCl4造模损伤组小鼠中肝实质细胞的损伤表型，包括细胞命运核心转录因子、功能基因表达下调、衰老和凋亡相关基因上调、促炎性和上皮间质转化相关基因上调。进一步，研究者基于化学小分子筛选鉴定出一组5个小分子的组合物可以逆转相关的损伤表型，使肝实质细胞重新恢复功能和增殖活力。

在12周CCl4诱导的慢性肝损伤小鼠模型中，和溶剂对照相比，小分子体内处理可以显著促进原位肝实质细胞的扩增（图2），以及Col1a2标记的损伤肝实质细胞的增殖（图3）。此外，5C组合促进了小鼠肝损伤模型肝脏咖啡因代谢功能的修复和肝脏纤维化的缓解（图4）。ATAC-seq的基序分析和基因敲低实验揭示小分子可以通过重新激活损伤肝实质细胞的核心转录因子网络，尤其是肝实质细胞关键转录因子Foxa2的活性介导了肝细胞的焕新。

综上，这一研究报道了一种通过小分子化合物诱导损伤细胞“焕新”和恢复活力来修复组织器官损伤并缓解纤维化的再生医疗新策略。这种“焕新”策略直接利用损伤区域原位的肝实质细胞作为再生细胞起源，是原位诱导获取功能细胞的捷径。和原位细胞命运的转分化相比，细胞焕新的诱导尽管同样改变了细胞的转录调控网络和细胞的状态，但没有改变细胞的类型，是一种更为温和的再生新策略。未来新的研究将探讨这一策略能否适用于其他组织器官，能否逆转衰老表型，以及能否利用单一小分子化合物实现细胞焕新的诱导。这些研究将为再生医学领域提供再生的新途径。

图2. 小分子促进CCl4诱导的肝损伤小鼠模型中体内原位肝实质细胞扩增

图3. 小分子促进CCl4诱导的肝损伤小鼠模型中体内Col1a2标记的损伤肝实质细胞扩增

图4. 小分子促进肝脏功能的修复、缓解肝脏纤维化

该项目是一项“北大-勃林格·殷格翰”合作项目的延续工作，得到了勃林格·殷格翰团队的支持。北京大学2018级博士研究生林鹏燕是该论文第一作者。北京大学未来技术学院、生命科学联合中心赵扬研究员指导了此项工作，是该成果的通讯作者。该工作得到了南京昕瑞再生医药科技有限公司团队的支持以及国家重点研发计划（2018YFA0800504）和国家自然科学基金（32170743 , 31922020和 31771645）的资金支持。

1. Lin, P., Bai, Y., Nian, X., Chi, J., Chen, T., Zhang, J., Zhang, W., Zhou, B., Liu, Y., and Zhao, Y. (2023). Chemically induced revitalization of damaged hepatocytes for regenerative liver repair. iScience  26 . 10.1016/j.isci.2023.108532.

2. Loft, A., Alfaro, A.J., Schmidt, S.F., Pedersen, F.B., Terkelsen, M.K., Puglia, M., Chow, K.K., Feuchtinger, A., Troullinaki, M., Maida, A., et al. (2021). Liver-fibrosis-activated transcriptional networks govern hepatocyte reprogramming and intra-hepatic communication. Cell Metab  33 , 1685-1700 e1689. 10.1016/j.cmet.2021.06.005.

3. Berasain, C., Arechederra, M., Argemi, J., Fernandez-Barrena, M.G., and Avila, M.A. (2023). Loss of liver function in chronic liver disease: An identity crisis. J Hepatol  78 , 401-414. 10.1016/j.jhep.2022.09.001.