二型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者的临床指标、代谢水平、基因及其表达水平等存在高度的组内异质性。因此，对T2DM患者的有效分层和分型是实现精准治疗的重要前提。目前最有代表性的分型案例是瑞典隆德大学Groop团队2018年采用5个常用的临床指标（T2DM发病年龄、糖化血红蛋白、体重指数、胰岛素抵抗水平和胰岛素分泌水平）将T2DM患者分为4个亚型。该分型方法在一定程度上降低了患者临床指标差异对T2DM治疗的影响，但是仍然缺乏对患者机体多元复杂的系统性认识。相较于现代医学以微观病理和临床指标为依据的疾病诊疗体系，我国传统中医讲求辨证论治，即通过望闻问切四诊合参所得证候来反应机体整体状态。因此，中医证候是否可以用于T2DM患者的分型？其科学内涵如何得到系统地阐释？近年来，北京大学未来技术学院、定量生物学中心朱怀球教授与中国中医科学院广安门医院仝小林院士组成联合研究团队，密切关注T2DM患者的中医证候的微观生物学基础及其指导临床诊疗的科学意义。研究团队基于肠道微生物组学分析和多组学分析，进行了定量分析和系统研究。前期队列研究表明，肠道湿热证和胃肠实热症是早期T2DM人群中的主要证型，其核心证候差异在于粪便性状，即T2DM肠道湿热证患者的粪便长期粘臭，而T2DM胃肠实热证患者表现出长期粪便干结。研究团队运用机器学习方法，明确了中医证候中的粪便性状（便粘臭/便干结）用于T2DM患者分层的科学性和微观依据。进一步地，探索了T2DM不同粪便性状背后的多组学系统特征，筛选并验证了关键菌属Blautia在T2DM精准干预中的临床意义。研究成果于2023年12月11日以“Multi-omics analyses with stool-type stratification in patient cohorts and Blautia identification as a potential bacterial modulator in T2DM”为题在内分泌学与代谢领域的著名期刊Diabetes正式上线发表（https://doi.org/10.2337/db23-0447）。

该工作于2015年7月到2016年12月期间从北京多个社区的1798位居民中筛选出了103名粪便长期粘臭或干结、未经药物干预的早期T2DM患者，并从中国中医科学院广安门医院体检中心募集了了25位健康志愿者。该研究收集了来自T2DM患者和健康对照的粪便、血液和尿液样本，测定了肠道微生物的物种组成和代谢物，并结合了宿主转录组、代谢组、细胞因子和临床表型数据。置换多元方差分析和线性相关性分析表明，粪便性状（粘臭、干结）是对T2DM人群肠道菌群和宿主的多组学异质性具有最强解释能力的临床表型。该发现与Vandeputte（本研究的共同作者之一）等先前报道的粪便性状和肠道微生物特征在健康人群中之间的关联非常一致；更重要的的是，进一步揭示了粪便性状在T2DM疾病背景下对机体整体状态的反应，从而强调了该特征是一个重要的人群分层依据。基于此，该研究对T2DM患者进行了粪便粘臭（T2DM with loose stool，DM-LS）和粪便干结（T2DM with dry stool，DM-DS）的分层。多组学横断面分析表明，与DM-DS患者相比，DM-LS患者表现出不同的肠道微生物分类和功能特征、严重的宿主代谢紊乱和胰岛素过量分泌。该结果阐明了粪便性状用于T2DM患者分组的可解释性和微观依据。在分层患者的多组学数据集中，深度关联分析构建了微生物特征与T2DM表型之间的相关性，其中核心差异菌属Blautia是一种厌氧菌。分析表明，Blautia在DM-DS组的宿主-微生物关联网络中作为中枢节点与胰岛β细胞功能、空腹胰岛素水平、胰高血糖素水平等T2DM重要指标相关联。令人欣喜的是，该研究通过Blautia单菌灌胃干预成功抑制了T2DM小鼠的脂质积累、体重增加和血糖升高，同时调节了小鼠的肠道菌群组成。以上人群多组学数据关联分析和小鼠验证实验结果揭示了Blautia可以作为T2DM干预的潜在菌群靶点。总体而言，此项研究基于T2DM队列的多组学数据，强调了粪便性状在疾病患者分层中的重要性，系统地阐明了不同粪便性状的患者的多组学特征，体现了Blautia干预T2DM的临床应用前景，可望推动T2DM微生物精准治疗的发展。同时，本研究也从微生物组学和多组学的角度，体现了中医证候作为一个重要指标来反应机体整体状态并用于疾病分类诊治的科学意义。

论文的共同第一作者为北京大学未来技术学院郭倩博士（已毕业）、中国中医科学院广安门医院高泽正博士（已毕业）、中国中医科学院广安门医院赵林华研究员、中国中医科学院广安门医院王涵博士（已毕业）、无限极中国有限公司罗珍。北京大学未来技术学院朱怀球教授和中国中医科学院广安门医院仝小林院士为共同通讯作者。该研究主要得到国家自然科学基金面上项目（基金号：81430097；81973837；32070667；31671366；32300078）、国家重点研发计划（基金号：2021YFC2300300）、国家中医药管理局创新团队及人才培养计划（基金号：ZYYCXTD-D-202001）的支持，部分计算分析工作在北京大学高性能计算平台上完成。