Metabolism

2023年9月15日，北京大学未来技术学院张秀琴团队于《 Metabolism 》在线发表了题为 “Blocking IL-6 signaling improves glucose tolerance via SLC39A5-mediated suppression of glucagon secretion” 的文章（文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37380017/），该研究发现IL-6 能够下调α-细胞锌离子转运体SLC39A5的表达，进而减少细胞内锌离子含量和降低K_ATP通道活性，引起胰高血糖素分泌增加，升高血糖，导致葡萄糖代谢紊乱，揭示了2型糖尿病发病过程中高胰高血糖素血症的分子机制及IL-6参与2型糖尿病发病的新途径。

2型糖尿病是一种发病率逐年增加的慢性系统性炎症性疾病，其主要病理生理变化包括胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗、胰高血糖素分泌异常等。其中关于胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗的发生机制研究较多、也相对明确，但2型糖尿病发病过程中胰高血糖素分泌异常的调节机制鲜有报道。由于人胰岛细胞的组成比例和排列方式与我们科研中常用的模式动物小鼠的胰岛差异较大，且小鼠胰岛中分泌胰高血糖素的α-细胞占比较少，也极少有自发性糖尿病，因此利用小鼠作为模型探究胰高血糖素与2型糖尿病的关系较为困难。但恒河猴胰岛细胞的组成比例和排列方式与人极其相似，且有与人类相同的自发性糖尿病。

研究团队首先在恒河猴的血浆样本中筛选与胰高血糖素显著相关且参与2型糖尿病发病的炎症因子，发现胰高血糖素与IL-6呈显著正相关，并且二者在肥胖和糖尿病情况下显著升高。这一结果在人的血浆样本中也得到了验证。进一步，给肥胖恒河猴注射IL-6受体的单克隆抗体（托珠单抗）显著降低了血浆中胰高血糖素、血糖和糖化血红蛋白水平，改善了葡萄糖耐量。此外，在体给小鼠注射IL-6能够显著增加血清胰高血糖素和血糖水平；体外IL-6处理可以显著增加小鼠分离胰岛、原代α-细胞和α-细胞系培养上清中胰高血糖素浓度，提示IL-6可能参与胰高血糖素分泌的调控。研究者运用转录组测序和染色质免疫沉淀发现了IL-6可以通过JAK-STAT3抑制α-细胞膜上锌离子转运体 SLC39A5 的转录，减少细胞内锌离子含量和降低对K_ATP通道的激活，引起胰高血糖素分泌增加，导致血糖升高和糖代谢紊乱。托珠单抗可以通过阻断IL-6引起的SLC39A5转录抑制作用而抑制胰高血糖素分泌，降低血糖（图1）。

上述结果不仅揭示了肥胖及2型糖尿病情况下胰高血糖素分泌增加的调节机制，也为靶向IL-6-胰高血糖素通路做为预防和治疗糖尿病提供了新的思路。

北京大学未来技术学院博士生陈文莉、北京大学未来技术学院崔巍祎博士、达州中心医院吴建红教授为论文的共同第一作者。北京大学未来技术学院张秀琴研究员、肖瑞平教授、达州中心医院曾凡新研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委和国家重点研发项目的资助。

图1 IL-6促进胰高血糖素分泌模式图