报告人：北京脑科学与类脑研究中心 戈鹉平 高级研究员 记录人：王康伟（汪阳明实验室）
2021年11月30日下午，受北京大学未来技术学院分子医学研究所汪阳明教授邀请，北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平博士在未来技术学院报告厅带来了一场题为“大脑微血管循环的可塑性”的精彩报告。
戈鹉平博士于2005年在中国科学院神经科学研究所获得博士学位。2006至2011年在美国加州大学生理系做博士后研究，随后在德克萨斯大学西南医学中心做助理教授，于2019年回国加入北京脑科学与类脑研究中心，任高级研究员。戈鹉平博士主要从事神经胶质细胞和神经元的相互作用、胶质细胞发育、神经-胶质-血管单元的形成与坍塌、大脑代谢等研究。
背景介绍
大脑中最小的血管--毛细血管是由相互作用密切的内皮细胞和周细胞构成，并都被包裹在星形胶质细胞终足内。神经元、星形胶质终足、内皮细胞和周细胞以及血管基质共同形成了协调和维持大脑代谢活动和神经元功能的神经血管单元。研究发现，神经血管单元功能障碍或失调可能导致许多疾病，包括中风和阿尔茨海默病等。
在机体正常衰老过程中，大脑血管和神经元的密度会显著下降 （10-30%），而对于阿尔茨海默病患者来说，下降程度能够达到40-60%。然而，随年龄变化微血管动力学如何变化以及这种变化如何影响成年哺乳动物大脑活动的相关研究却很少。近两个世纪前就有血管退化的报道，并在胚胎和出生后的啮齿动物和斑马鱼的血管系统中进行了相应的研究。截止目前，已经发现很多分子参与器官发育中血管生成，如VEGF，Wnt，Nrarp等。然而，血管退化的机制在很大程度上仍是未知的，神经血管单元中各种细胞的命运也是未知的。
神经胶质细胞是大脑中除了神经元外的另一类重要细胞，广泛分布于神经系统之间。神经胶质细胞在人大脑（前脑）的占比为80%，小脑为20%。在中枢神经系统中，星形胶质细胞会通过终足参与代谢物从血液的摄取。大脑血管不仅数量众多，而且会和胶质细胞以及神经元形成密切联系、相互影响的复杂网络系统。
截至目前，关于成年或老年大脑血管退化过程中整个神经血管网络如何坍塌，以及退化过程中神经血管单元内各类细胞的命运如何知之甚少。理解大脑血管的退化及其与神经系统活动的关系是戈鹉平博士团队多年来的兴趣所在。经过研究，他们发现小鼠大脑中每年约有18%的毛细血管中的血流会自然消失，而且大多数是不可逆的，这对于寿命为2到3年的小鼠而言，是很大的比例（图1）。
图1：尾静脉注射绿色染料Dextran-FITC后显示小鼠大脑中微血管的退化（P代表小鼠出生后的不同天数）
重点发现
一、大脑血管退化降低神经元活动
大脑中血流消失的血管对其主要构成细胞，如周细胞、内皮细胞以及对神经网络系统功能有影响吗？如图2所示，大脑血管由内皮细胞（Endothelial cell）和周细胞 (Pericyte) 构成，再与小胶质细胞（Microglia）、星形胶质细胞（Astrocyte）的终足（Endfeet）以及神经元共同组成神经血管单元。戈鹉平博士团队发现，大脑毛细血管在血流消失一个月后，周细胞也会逐渐消失或者迁移到旁边的微血管上。那么，血管退化与神经元之间有什么关系呢？他们发现在血管退化时，Microglia总会缠绕在血管上，而通过药物操纵减少脑中的Microglia数目则会延缓血管的退化，说明Microglia可能会促进血管退化。同时，通过构建转基因小鼠加速血管退化后，他们发现大脑神经元的活动被显著降低。
图2：神经血管单元
二、血管退化导致神经元代谢和谷氨酸生成异常
那么，血管退化如何影响神经元活动？突触在神经元之间的信号传递中起关键作用，并且这一过程也需要大量的线粒体提供能量。电镜观察发现大量血管退化的大脑中神经元的线粒体形态异常（图3A）。随后，通过代谢组学检测，发现退化血管连接的神经元突触中线粒体的部分代谢水平降低，包括重要的神经递质谷氨酸（图3B），因此推测血管退化会导致神经元能量供应不足，代谢下降，进而引发神经元活动的下降。
图3: 血管退化导致神经元代谢和谷氨酸产生异常
三、炎症引发的白细胞阻塞毛细血管导致血管退化
虽然血管退化概念的提出已超过150年，但退化的机制仍不明确。作者对大脑毛细血管进行观察，发现退化的血管中总会有黑影卡在其中。通过对血液中不同细胞进行荧光标记后再注射到体内，动态观察发现该黑影是白细胞。由于白细胞体积很大，所以推测大脑会有一些自发的炎症，导致白细胞滞留在毛细血管部位进而堵塞血管，最终引发血管退化。为了验证该假说，如图4所示，作者往小鼠体内注射LPS诱导产生大量炎症细胞，结果发现大脑中血管退化增加了30-40%，而加入抵抗血管-白细胞黏连的分子后，大脑中退化的血管则会返回到正常水平，说明炎症引发的白细胞会阻塞毛细血管导致血管退化。
图4：炎症引发的白细胞会阻塞毛细血管导致血管退化
问与答：
在戈鹉平博士的精彩报告之后，他还和在场师生进行了热烈的交流。
问题一：微血管会逐渐消失，是否是正常生理所需？或者说，这对大脑来说是好事情吗？
答：小鼠大脑血管密度在P20-30是最高的。发育早期会产生足够多的血管，再逐渐地退化，也叫重塑。到成年后大脑新生的血管是很少的。在脑发育早期，我们也认为血管退化是大脑可塑性的一个重要方面，也就是说，是大脑发育必须。但在成年大脑中，随着血管退化的累积，血管密度不断降低。在通常状况下，这种降低程度对大脑可能没多少影响。一旦大脑中一个脑区在应激情况或者某种特定任务下需要大量的神经元活动时，因为血管密度的降低，所需要提供的营养和氧气是个巨大的压力，可能出现不足，这种情况，对大脑可能不是有害的。
问题二：血管消失的过程是不是因为巨噬细胞等的死亡导致的血管堵塞所致？
答：是有可能的。但是目前没有很好的在体连续成像并同时观察巨噬细胞死亡的方法用于验证这种可能性。
问题三：其他的组织中是否也观察到类似大脑中血管退化的现象？
答：我们对肠，心脏，皮肤等都进行过观察。在肠中出现过血管退化的现象，但频率比大脑要低。
问题四：如果人为地增加小鼠大脑的神经活动，使得它们不断地学习、记忆和思考等，血管的退化会不一样吗？
答：目前已有研究表明在这类环境下，小鼠海马体的血管会增加11%左右。这可能是血管新生与退化二者叠加的结果，但具体情况还不清楚。
问题五：不同尺度的血管发生退化的占比是多少？成像时手术操作是否可能是您观察到的导致血管退化的原因？
答：绝大多数退化的血管都发生在毛细血管上。 我们会在手术操作一个月后再去进行成像，以避免人为操作产生的退化。此外，我们目前可以通过对血管退化相关结构的染色进行研究，这样不需要手术，也避免了人为干预，这个条件下，我们同样能观察到各个脑区的退化的血管存在。
参考文献：
1. Gao X, Li J-L, Chen X, et al. Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the brain. bioRxiv. 2020:2020.09.15.262782.