摘要：

在进食和禁食周期中，正常人的葡萄糖水平仍稳定保持在一个狭窄的范围内。肝脏负责人体内 90% 的内源性葡萄糖生成。这些葡萄糖生成来自糖原分解和糖异生。一直以来，这两种代谢途径被认为是相互平行的，以便在空腹时为外周的其他组织提供足够的葡萄糖输出。虽然肝糖原是肝脏葡萄糖合成和分解代谢的首选途径，但我们对糖原代谢的原理和功能的了解仍然十分有限。糖原靶向蛋白（protein targeting to glycogen，PTG）是控制糖原代谢的关键支架蛋白家族中的一员。在脂肪组织和肝脏中过量表达 PTG 会导致糖原合成增加，糖原含量升高。此前，我们的实验室通过研究PTG在脂肪组织的功能发现（Keinan et al，Nature， 2021），白色脂肪组织中的糖原代谢对产热至关重要。小鼠在白色脂肪组织褐色化过程中会在脂肪细胞中积累糖原。这些积累的糖原在代谢过程中为活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生提供了必要的底物，从而促进了白色脂肪褐色化和产热。这项研究和其他研究表明，糖原在新陈代谢中的作用不仅是储存能量。在我们的最新研究中，我们发现肝糖原在葡萄糖代谢中发挥了重要的调节作用。通过研究肝脏PTG特异性敲除的小鼠，我们发现肝糖原的耗竭可以直接提高糖异生的水平。相反，糖原的积累则抑制糖异生。进食和禁食诱导的细胞糖原水平变化由 AMPK 感知。糖原水平降低激活AMPK，使得CRTC2 (CREB regulated transcription coactivator 2)蛋白被磷酸化。磷酸化的CRTC2蛋白更加稳定，蛋白水平升高，从而提高糖异生。我们的研究揭示了一种新的生理补偿机制：肝糖原代谢可以通过AMPK-CRTC2信号轴调控糖异生途径，确保能量缺乏时糖异生途径迅速激活，葡萄糖供给充分；而在能量富足时，糖原水平升高，抑制糖异生途径，避免无效的葡萄糖生成。

介绍：

张碧晨博士，加州大学圣地亚哥分校医学院博士后，现在Alan Saltiel课题组从事肝脏和脂肪代谢研究。本科毕业于北京大学药学院，博士毕业于耶鲁大学分子与细胞生理学系。